Chùm nho uất hận đưa độc giả tới bang Oklahoma miền Đông nước Mỹ vào một mùa hè oi bức khi những gia đình tiểu chủ ở đây bị tịch thu đất đai và buộc phải rời bỏ ruộng đồng để di cư về miền Tây sinh sống.

Tiểu thuyết tập trung miêu tả quá trình di cư của gia đình Joad (hay còn gọi là gia đình nhà Tôm). Hạn hán nặng nề khiến lương thực không thu hoạch được và đất đai bị thôn tính hầu hết, những người nông dân không còn cách nào khác hơn để tiếp tục sinh sống, buộc phải rời bỏ quê hương. Chàng Tom mới ra tù cùng người nhà nhanh chóng chuẩn bị di cư đến California trên một chuyến xe cũ nát chở quá tải. Hành trình với muôn vàn gian khổ khốn khó khi xe bị hỏng liên tục, đói, khát, ông bà nội liên tiếp qua đời và người con trai, người con rể liên tục bỏ trốn, khi đến California cả nhà Tôm gồm 12 người đã chỉ còn 8 người.

Thế nhưng California hoàn toàn không phải là thiên đường trong mơ đối với gia đình Tom. California đã có hơn 300.000 dân di cư, và còn nhiều hơn như thế những kẻ đang muốn đi tìm một địa đàng trần gian. Những con đường lớn chen chúc những con người điên rồ, chạy vạy khắp nơi như đàn kiến, vỡ đầu sứt trán để tìm một công việc hèn mọn sinh nhai. Gia đình Tom cũng không nằm ngoài số đó, tiêu đến những đồng tiền cuối cùng trong túi, họ đã rất hối hận và tuyệt vọng vì dựa vào một tờ truyền đơn quảng cáo thiên đường vùng kinh tế mới mà nhẹ dạ đưa cả nhà đến miền Tây, và Tom một tháng trôi qua chỉ tìm được việc làm thuê trong vòng 5 ngày.

Vì sự khốn cùng trong hành trình, các nông phu đã kiên trì lập hợp đồng, đấu tranh cố định tiền lương, nhưng chủ thuê lại ăn nói úp mở và khiến những người đồng ý bị mắc mưu. Yêu cầu hợp tình hợp lý của các nông phu khiến ông chủ tức giận, họ quyết định gọi những sĩ quan cảnh sát cùng đi xe đến, bảo vệ lẫn nhau, ép buộc các nông phu hoặc đi theo chúng hoặc là phải đến nơi khác, và nếu các nông phu không nghe lời khuyến cáo chúng sẽ cho Cục vệ sinh đến dỡ bỏ điểm dừng chân của họ.

Chàng Tom bị cuốn vào cuộc kích thích trong cơn phẫn nộ của đám đông và trong lúc hỗn loạn Tom đã đánh viên sĩ quan cảnh sát. Tuy mục sư Casy đã che giấu cho gia đình Tom trốn chạy nhưng chính bản thân ông lại bị cảnh sát đưa đi. Gia đình Tom đã bất đắc dĩ phải đến xin việc ở một nông trường hái đào nhưng khi đến địa điểm này thì ở đó đã tập hợp được 5 gia đình mà mỗi gia đình do hai viên cảnh sát lái xe máy dẫn đường. Trên con đường tràn ngập các đồn bốt với cảnh sát súng đạn rầm rộ, với những người lao động đứng trên các rãnh cạn dọc đường tức tối kêu gào vung nắm đấm, và mỗi lần 6 gia đình, trong đó có gia đình Tom, đi qua trạm gác thì cửa liền đóng chặt. Cảnh tượng không giống như đến trang trại mà như đến nhà ngục khiến Tom cảm thấy bất an.

Khi đến trang trại thu hái đào, hai người quản lý từ xe này sang xe khác hỏi những người trên xe có làm công hay không và chỉ cần có người đáp là chúng lập tức ghi tên họ lại bất chấp họ có đồng ý hay không, không cho phép họ hỏi han gì thêm mà thô bạo ra lệnh cho họ lập tức đi làm việc. Bà mẹ Tom cầm đồng tiền kiếm được trong ngày đến căng tin mua thức ăn nhưng thực phẩm trong cửa hàng tạp hóa này đều là những thứ hàng hóa kém chất lượng, quá đát mà các cửa hàng trong thị trấn không thể bán được, nhưng giá cả lại đắt gấp đôi ở thị trấn. Gia đình Tom, mặc dù rõ ràng chịu hai tầng áp bức, phía ông chủ đồn điền và phía giới đầu cơ thực phẩm, nhưng vì còn có việc để làm, có cái để ăn nên vẫn tạm hài lòng.

Khi mọi người đang ngủ yên trong đêm, Tom vẫn thao thức. Ban ngày khi họ đi vào cổng lớn thấy đâu đâu cũng có cảnh giới rất nghiêm ngặt, bên ngoài cổng xúm xít một đám người trông hết sức giận dữ khiến Tom cảm thấy sự việc rất kỳ quặc. Anh muốn làm rõ trắng đen nên nhân lúc nửa đêm liền lặng lẽ chui ra khỏi màn, đi ra ngoài. Vừa ra cổng lớn thì nòng súng và đèn pin của bọn cảnh vệ cùng nhất tề hướng về phía Tom hỏi xem anh định làm gì. Tom mượn cớ nói đi tắm mới khiến bọn cảnh vệ cho qua. Anh nghe loáng thoáng thấy hai cảnh vệ nói, các công nhân do bất mãn vì công xá mỗi ngày một giảm nên đã bãi công, làm kinh động cảnh sát trong hạt, cảnh sát muốn trừng trị những người cầm đầu gây ra chuyện đó nhất là muốn tóm được người đứng ra xúi bẩy gây chuyện có dáng người cao gầy. Nghe được những lời đó, Tom quyết định truyền tin cho những người nghèo khổ cùng làm việc đang rơi vào hoàn cảnh nguy hiểm kia.

Nhanh chóng tìm ra những anh em bãi công, Tom chợt phát hiện ra điều ngoài dự đoán của anh là người đứng đầu cuộc bãi công chính là mục sư Casy, người từng cứu Tom trước kia. Casy nói với Tom rằng, nguyên nhân mọi người bãi công là do chủ nông trường khấu trừ tiền công, bắt đầu quyết định là mỗi giờ làm việc đáng 5 xu, nhưng do nguồn nhân lực nhiều lên khiến chủ thuê giảm tiền công xuống một nửa. Số tiền công ít ỏi này không đủ nuôi sống gia đình khiến các công nhân bèn tuyên bố bãi công. Tom cũng lập tức gia nhập cộng đồng bãi công. Chủ nông trại liền mời một loạt cảnh sát đến trấn áp.

Trong khi tranh đấu với bọn cảnh sát, Tom đã lỡ tay giết chết một viên cảnh sát, kẻ đã đánh chết người tổ chức bãi công là mục sư Casy. Anh đành phải trốn chạy lần nữa khi bám theo con suối nhỏ chạy đến một cánh rừng lúp xúp đằng xa.

Gia đình Tom lại một lần nữa chạy trốn khỏi trại trồng đào để rồi sau đó xin được việc làm tại một đồn điền trồng bông, dù bà mẹ phải đành lòng giấu Tom vào chiếc cống ngoài bụi rậm còn cả nhà xuống đồng, đêm về tạm trú trong một toa tàu bỏ hoang. Thế nhưng công việc trồng bông ở đồn điền chẳng mấy chốc đã kết thúc, vừa nhận chút tiền công ít ỏi gia đình Tom đã phải đối mặt với nỗi lo hết việc. Rồi mùa mưa bão thình lình ập đến, đập chắn bị vỡ và nước tràn lên cả sàn tàu.

Giữa lúc khốn khó thì cô con gái của gia đình là Rozahan lại chuyển dạ, nhưng vì đẻ non nên đứa bé bị chết. Ngớt mưa, mọi người quyết định tìm đến nơi cao ráo hơn. Cả gia đình vừa đói, vừa ngấm lạnh và gần như tuyệt vọng vì kiệt sức cố vượt qua cánh đồng nước đến trú ở một nhà kho. Họ bắt gặp tại đây hai người đàn ông, một già và một trẻ, người già đã gần như lả đi vì sáu ngày nhịn đói. Thấy Rozahan bị ướt lạnh, anh thanh niên nhường chiếc chăn duy nhất của mình cho cô, còn cô khi nhìn cảnh ngộ của ông già đã vượt qua những rụt rè bản tính. Động lòng thương cảm, với sự khuyến khích của mẹ, Rozahan đã đi đến một quyết định mạnh bạo là ghé bầu vú căng sữa của mình vào miệng ông già đang kiệt sức.